MDR1-mutationen hos hundar - Olsson, Johanna (SLU/Dept. of Biomedical Sciences and Veterinary Public Health (until 231231), 2015)
P-glykoprotein (P-gp) är en effluxtransportör som ursprungligen uppmärksammades för sin kapacitet att skydda tumörceller från flertalet läkemedel. Det har sedan visat sig att P-gp även finns i andra vävnader, som tarm, njurtubuli, lever samt i hjärnans kapillära endotelceller. P-gp är en viktig komponent i blod-hjärnbarriären där den hindrar passage av icke-essentiella substanser till hjärnan. Genen som kodar för P-gp kallas MDR1. Mutationen som flertalet hundraser har är en deletion i det fjärde kodande exonet i denna gen. Mutationen ger upphov till ett icke-funktionellt P-gp, vilket leder till att uttransporten av intracellulära ämnen inte längre kan ske som normalt. Detta ger ett ökat upptag av läkemedel över tarmslemhinnan och minskad eliminering via njurar och lever. Införseln till hjärnan ökar, vilket kan ge neurologisk toxicitet. Denna litteraturstudie inriktar sig på att besvara frågeställningen kring vad mutationen har för fysiologisk påverkan, vilka hundraser som drabbas, hur mutationen påverkar behandling med makrocykliska laktoner samt vilka parasiter som behandlas med makrocykliska laktoner. Makrocykliska laktoner används för behandling av flertalet nematoder och ektoparasiter hos hund, bland annat Toxocara canis, Pneumonyssoides caninum, Dirofilaria immitis och Demodex canis. Makrocykliska laktoner stimulerar parasiternas inhibitoriska GABAA-kanaler och glutamatreglerade kloridjonkanaler. Detta ger en ökad permeabilitet för kloridjoner över cellmembranen, vilket leder till hindrad synapsöverföring och paralys av parasiten. Preparaten är säkra för värddjuret bland annat eftersom däggdjur saknar glutamatreglerade kloridkanaler och endast har GABA-känsliga neuron i CNS, som skyddas av blod-hjärnbarriären. Hos hundar med MDR1-mutationen kan makrocykliska laktoner obehindrat ta sig in till hjärnan och där utöva samma verkningsmekanism som hos parasiten. Detta leder till ataxi och CNS-depression hos hunden. Att som veterinär förlita sig till tänkespråket ”white feet don’t treat” i beslutet gällande behandling med makrocykliska laktoner är inte hållbart, eftersom de drabbade raserna har olika utseende samt att även många blandrashundar bär på mutationen. Att helt utesluta behandling av drabbade raser med vissa preparat är inte heller optimalt eftersom den kanske effektivaste behandlingen mot vissa åkommor då elimineras. Mer rutinmässig MDR1-genotypning skulle göra det möjligt att använda sig av individualiserad behandling med P-gp-substrat. På så vis skulle ett mer optimerat behandlingsresultat kunna fås. Det allra bästa vore att få fram ett snabbtest avsett för användning på klinik, så att veterinären direkt på plats kan få reda på om hunden bär på mutationen eller inte.